1399年8月，燕王朱棣誓师抗命，下谕将士，打着“清君侧”旗号起兵“靖难”。史称“靖难之役”。朝廷和燕王之间开始了一场血腥的、持续三年的军事对峙。在叛乱开始的时期，燕王尚不占兵力上的优势。他的军队只有十万人;除了他的封地北京之外他也没有能够控制任何其他领土。南京的建文朝廷有一支三倍于燕王军队的常备军，拥有全国的经济，并且已经废除了几个藩国。但燕王的领导能力、高素质的军队却非朱允炆可比。随着战争时间的延长，朝廷指挥不当、兵力孱弱、内部松懈的缺点严重影响了战局。直至节节败退，许多将领投降了燕王。
建文朝廷曾从朝鲜输入许多战马，想以此增强它的战斗力，因为朝鲜国王李芳远公开表示支持朱允炆打燕王。但是这些办法未能影响一败涂地的战争结局。
建文四年六月，燕军渡江直逼南京城下，谷王朱橞(huì)与曹国公李景隆开金川门迎降，京师遂破。燕兵进京，在燕王军队抵达后的一场混战中，南京城内的皇宫大院起了火。当火势扑灭后在灰烬中发现了几具烧焦了的残骸，已经不能辨认，据太监说它们是皇帝、皇后和他的长子朱文奎的尸体。朱棣登位后，将忠于建文的诸臣剥皮的剥皮，下油锅的下油锅，把他们的女眷罚到教坊司当官妓，实行残酷的“转营”，即轮流送到军营中去，一个女子每一日一夜要受二十余男子的凌辱，情况还要经常报告朱棣，有被摧残至死的，朱棣就下圣谕将尸体喂狗吃了。
但朱允炆的下落终成为一件悬案。谁也不能肯定他是否真的被烧死了;后来对他的帝业抱同情心的历史学家们都说他乔装成和尚逃离南京。当时官方的记载当然只能说皇帝及其长子已死于难中;否则，燕王就不可能名正言顺地称帝了。朱允炆最后的真正命运仍然是一个谜。
《明史·成祖本纪》及《明史·方孝儒传》均持此说。
削发为僧说。清代名人吕安世和近人蔡东藩等则认为燕军破城后，建文帝无可奈何，遂想一死了之。此时少监王钺告诉他：你祖父临死时，给你留下一个铁箱子，让我在你大难临头时交给你。我一直把它秘密收藏在奉先殿内。群臣急忙把箱子抬来，打开一看，里边有三张度牒，就是做僧人的身份证，上面写好了建文帝等三个人的名字。还放着三件僧衣、一把剃头刀、白金十锭、遗书一封，书中写明：“建文帝从鬼门出，其它人从水关御沟走，傍晚在神乐观西房会集。”据此，建文帝三人剃了头，换上了憎衣，只带了九个人来到鬼门。鬼门在太平门内，是内城一扇小矮门。仅容一人出入，外通水道，建文帝弯着身子出了鬼门，其他八人随之出了鬼门后，就看见水道上停放着一只小船，船上站着一位僧人，僧人招呼他们上船，并向建文帝叩首称万岁，建文帝问他怎么知道我有难，僧人答道：“我叫王升，是神乐观住持，昨夜梦见你祖父朱元璋，他本是出家之人，叫我在此等候，接你入观为僧。”至此，建文帝似削发为僧，继承了祖业。
此外，在《明史·姚广孝传》和《胡濙传》里记载：明成祖朱棣当了皇帝后，对建文帝自焚而死，也产生过怀疑，也有人告诉他那具烧焦的尸体是马皇后的，建文帝削发为僧外逃了。他就把建文帝的主录僧溥洽抓了起来关进监狱长达十余年，逼他供出建文帝下落。并派郑和下西洋“欲寻踪迹”，派户科都给事中胡濙遍行郡、乡、邑长达16年，搜寻建文帝下落。
一直到朱棣死前一年的一个晚上，他已睡下了，但听说胡濙回来了，急忙穿上衣服，在卧室单独召见。胡濙访得建文帝离开紫禁宫后，削发为僧，既没有去神乐观，也没有去西南、东南周游避难，而是被僧司溥洽所救，一直藏在江苏吴县普洛寺内，此后一心为僧，无复国之意。近年徐作生也通过查阅大量文献和实地考察后，指出：永乐二十一年(1423)，建文帝死于江苏吴县穹窿山，终年46岁，葬于皇驾庵后的小山坡上。
也有人指出，建文帝自焚身亡是历史真实，因为当时燕军兵临城下，把紫禁宫团团围住，建文帝想逃也来不及了，更何况经考查也无鬼门、御沟逃路。建文帝也深知他的四叔是个贪权无厌、残暴无情的武夫，落在他手里决无好下场，不如以死了之为上策。燕王朱棣也绝不会让建文帝活下去，否则，他就不能当皇帝。朱棣为了不留下“杀侄夺位”之臭名，故意苦心寻找建文帝下落，留下了历史疑案，这可能是朱棣的用心之机。
综上，朱棣在即位后，下令搜寻建文帝，这是历史事实。但他的真实用心及建文帝的真正下落，至今仍是一个未揭开的历史之谜。各类词书字典，也只好注明;“建文帝不知所终”。虽然朱棣宣称在宫中找到建文帝的尸体，并为他举行葬礼，但朱棣对建文未死的传言不敢掉以轻心。溥洽是建文帝主录僧，《明史·姚广孝传》记载“初，帝入南京，有言建文帝为僧遁去，溥洽知状，或言匿溥洽所。帝乃以他事禁溥洽。而命给事中胡濴等遍物色建文帝，久之不可得。溥洽坐系十余年。”直到姚广孝病危时请求朱棣释放溥洽，溥洽才获释。
有野史记载，建文帝离宫后出家为僧，云游四方。有诗云：“阅罢楞言磐懒敲，笑看黄屋寄团瓢。南来嶂岭千层迥，北望天门万里遥。款段久忘飞凤辇，袈裟新换衮龙袍，百官此日知何处。唯有群鸟早晚朝。”传言此诗作者是建文帝，但未证实。
另有一说建文帝逃到东南亚，野史传闻郑和下西洋其中任务之一便是寻找建文帝。
2006年6月，有学者发现怀疑是建文帝的踪迹。新华网引述江西省学者官涛称，建文帝在“靖难之变”后与随从在江西三清山隐居，并化名为“詹碧云”的全真道人，死后葬于其兴建的三清宫内。
