贞观四年(630年)，苏定方随从定襄道行军大总管李靖前往碛口袭击东突厥颉利可汗。二月初八夜，苏定方率领二百名手持弓弩的骑兵乘雾突袭突厥的牙账(将帅所居的营帐)，颉利可汗狼狈散逃。李靖大军赶到，杀得东突厥溃不成军斩首万余级，俘虏十余万。李积(徐茂公)部也俘五万余人而回。阴山之战，唐军大获全胜，彻底击败东突厥。颉利可汗阿史那咄苾败走后，被大同道行军副总管张宝相率众俘获，东突厥遂亡，其地尽归唐境。大破颉利可汗牙帐的苏定方以战功授左武候中郎将，后又迁任左卫中郎将。
永徽六年(655年)五月十四日，苏定方随从葱山道行军大总管程知节(程咬金)征讨西突厥，被任命为前军总管。12月，两军开都河相遇发生主力决战。突厥前锋2万人率先与唐军激战，双方连续爆发战斗，未分胜负已成对峙之势。此时另一支突厥骑兵2万突然加入战斗，唐军无法抵挡，接近崩溃。就在此时，苏定方亲率500骑兵从背后向数万突厥骑兵发起冲锋，一头撞进人数比自己多80倍的数万突厥大军阵中，拼命厮杀，成功扰乱突厥军阵势，正面唐军乘机发动反击，追击20里，斩首1500人。
但是，副大总管王文度嫉妒定方的功劳，假称另有诏命，夺取指挥权，胡乱指挥，命令唐军结成方阵，辎重于方阵中间，四面布置部队，人马皆披甲战术进行步步为营式的进攻。结果因为机动力低下，丧失进攻主动性。再加上王文度擅自杀降，谋取财物，招致突厥人拼死抵抗，最终唐军失败班师。王文度矫诏特除名为民，程知节亦遭撤职处分，唯苏定方因为不取不义之财，未受处分。
显庆二年(657年)春，朝廷任命苏定方为伊丽道行军大总管，再次征讨西突厥。西突厥沙钵罗可汗阿史那贺鲁闻讯，率领十万大军前来应战。苏定方率汉军及回纥兵一万余人同西突厥展开战斗。沙钵罗可汗因苏定方人马太少而轻视他，军队左右翼展开包围苏定方。苏定方让步兵占据制高点，集中长矛一致朝外，亲自率领强劲骑兵在北边的平地上摆好阵势。西突厥军向步兵阵地发起了三次冲锋，均不能攻入，苏定方乘乱进攻，在三十里的战线上展开激战，斩杀人马数万，贼众大奔溃逃。
显庆四年(公元659年)，西域思结部酋长都曼胁迫疏勒、朱俱般、葱岭三国反叛大唐，苏定方被任命为安抚大使。苏定方亲自挑选精兵一万、精骑三千，即刻出发，电闪雷鸣般地扑向都曼驻地，闪电战让都曼阵脚大乱，很快败走马保城。唐军将马保城四面围住，都曼无奈之下，只好出城向苏定方投降，“葱岭以西悉定”。班师后依法论罪，都曼应斩首示众，苏定方以“曾向都曼宣读过陛下旨意，只要投降就免死罪”的缘故，请求唐高宗对都曼进行赦免，，唐高宗对苏定方的言而有信十分感动，他告诉苏定方，“我一定为你保全信用”，当即赦免了思结部酋长都曼。苏定方升为左武卫大将军，“以功加食邢州钜鹿真邑五百户”。
百济恃仗高句丽支持，多次侵犯新罗。显庆五年(公元660年)，新罗王金春秋向大唐再次乞援。苏定方被任命为熊津道大总管，率领水陆大军十万余人，从城山(今山东荣城)渡海进攻百济。唐军攻破熊津口直抵百济都城。百济以倾国之兵与唐军决战，被斩杀上万人，唐军趁机占领真都城，百济灭亡，分为六州并入大唐的版图，百济王义慈和其子隆、泰被苏定方献俘于东都。
显庆五年(660年)十二月十六日，苏定方又成为辽东道行军大总管，次年，在浿江(今朝鲜大同江)大破高句丽军，屡战皆捷，于是进围平壤城(高句丽首都)，后因友军无法协同作战，只好班师回国。龙朔三年(663年)，苏定方又转为凉州安抚大使，对抗吐蕃和吐谷浑。吐蕃文书中言道，苏定方以唐军八千破吐蕃十万，大战之后，吐蕃十万大军仅仅只剩八千，极大地挫伤了吐蕃的元气和国力。
乾封二年(公元667年)，苏定方病死于西北边陲，时年七十六岁。高宗深为痛惜，责备左右大臣，“苏定方对国家有很大的功劳，理应褒奖，都是你们不为他说话，才使哀荣未能显扬”，下诏赠苏定方为幽州都督，谥号为 “庄”。
的大唐军魂。他北击颉利，西灭突厥，东平百济，南镇吐蕃，纵横万里，“前后灭三国，皆生擒其主”，西域诸国震慑降服，使唐朝疆域在高宗朝达到了巅峰，既为中原的稳定繁荣奠定了基础，也促进了各民族的经济文化交流，对今天中国版图的形成作出了重要贡献，虽然苏定方在今天的中国几乎默默无闻，但他是中国历史上当之无愧的民族英雄。
