汉成帝即位十多年，一次微服外出游乐，来到阳阿公主府，阳阿公主把养在府中的良家女都叫出来，取悦汉成帝，赵飞燕勾人魂魄的眼神、清丽动人的歌喉、婀娜曼妙的舞姿，一下子就倾倒了成帝。汉成帝将她带回宫。赵飞燕使个欲擒故纵之计，一连拒绝成帝三夜召幸，激起成帝征服之心，夜夜临幸，再也离不开她。
后来听说她还有一个妹妹赵合德，长得非常漂亮，又温柔妩媚，连赵飞燕也自愧不如，便下令招入宫中，成帝固宠赵氏姐妹，对其它妃嫔不屑一顾，对她们的宠爱逾越了礼制，许皇后、班婕妤等人皆失宠。
赵飞燕告发许皇后姐姐蛊诅后宫有身孕的妃子，太后得知后大怒，下令彻查，许皇后因此被废。之后汉成帝欲立赵飞燕为皇后，但太后王政君嫌弃她出身卑微不是侯门女，不同意，但其实王政君也是出身卑微的平民女。成帝先封赵飞燕的父亲赵临为成阳侯，改变她家卑微的身份。六月，封赵飞燕为皇后，封赵合德为昭仪，大赦天下。
赵飞燕成为了皇后，虽然获得了作为女人的最显赫地位，但成帝对她的宠爱却渐渐不如以往，成帝更为宠爱她的妹妹赵合德。
赵飞燕姐妹虽然相继专宠后宫十多年，但都同样没有子嗣，据说是姐妹二人为驻颜却老使用息肌丸以致不孕。汉成帝也一直没有皇子，定陶王刘欣来长安，其祖母傅太后私下以许多金银珠宝、珍玩布帛贿赂赵飞燕姐妹，打通关节，在她们的帮助下，一直没有子嗣的汉成帝立侄子刘欣为太子。
汉成帝在46岁的时候死于赵合德床上，朝野震动，群臣声讨赵氏祸水。赵合德自知难逃罪责，自杀身亡。
太子刘欣作为养子即位，是为汉哀帝，他感念赵飞燕当初拥立之功，依礼法尊赵飞燕为皇太后，封皇太后的兄弟赵钦为新成侯、皇太后的侄儿赵䜣为成阳侯，赵氏一门两侯，地位显赫。然而几个月后，司隶解光弹劾赵昭仪怂恿皇帝杀害许美人、中宫史曹宫所生皇子，要求追究赵氏一族的罪过。哀帝于是下令免去赵飞燕兄弟新城侯赵钦、侄儿成阳侯赵䜣的爵位，贬为庶人，家属被驱赶至辽西郡。由于哀帝得继皇位乃赵飞燕大力促成，加上她与哀帝祖母傅太后关系密切，自然不再予以追究，赵飞燕总算能安下心来，保住了皇太后的位子，但这样一来被太皇太后王政君和王氏家族所仇恨。
赵飞燕因为帮助成帝的侄儿刘欣即位，新帝感恩，仍旧尊她为皇太后。期间，有大臣说赵昭仪罪甚大，家属要连坐，矛头直指赵飞燕，哀帝没有处理。
元寿二年六月，哀帝崩逝。与哀帝不睦的王氏外戚集团东山再起，哀帝宠臣和外戚遭到了严厉的打击，傅太后丁太后被挖坟，赵太后被废，独尊王政君。王莽挟太皇太后王政君贬皇太后为孝成皇后，徙居北宫。一个月后王莽又下诏将赵皇后和哀帝傅皇后一起贬为庶人，赶去看守自己丈夫的陵园，当天二人一同自杀，赵飞燕只比妹妹赵合德多活了六年。
