1927年12月1日，蒋介石与宋美龄在上海举行结婚典礼。蒋宋的婚礼，在当时的中国，十分隆重、显赫。婚礼分两次举行，一次是基督教式的，一次是中国传统式的。首先在上海西摩路宋家的宅邸里举行了基督教式的婚礼。这是一次岑寂静谧的婚礼。接着，这一行人前往富丽堂皇的大华饭店，举行世俗婚礼。宋美龄和其他官员的太太不同，她不满足于豪华的生活，而急于开始参与政治。她急于早日成为名副其实的“第一夫人”，协助蒋介石建立蒋家王朝。并按照自己的意愿塑造蒋介石的形象。蒋宋结婚之后还不到两年，宋美龄就催促蒋介石公开接受基督教洗礼，以实现他所应允的诺言。1930年10月23日，在宋嘉树的教堂里，蒋介石由江长川牧师施洗。宋美龄酷爱权力，她不但在幕后导演，也常主动地站到前台，充当演员的角色。
1928年1月4日，蒋介石复任国民革命军总司令职，从此宋美龄陪同他出入于内地、边区和战地。她为蒋介石保管最机密的文件，处理最机要的要事。她每天摘录外国报纸杂志，把重要的事件向蒋介石报告，并解释西方政治经济情况。蒋要了解外国的思想或问题，她是必不可少的顾问，在与外国人交往的时候，她又成为不可缺少的翻译，她英语说得非常流利，所写英文字迹精美。1934年春天，宋美龄随蒋介石到江西南昌，她积极倡导新生活运动。除了负责推进新生活运动外，还兼任中国红十字会总干事，为军人创立了励志社，并鼓励全国妇女设立妇女协会。同时，在担任国民党中央执行委员和国民党政府立法院立法委员等职。1936年秋，宋美龄出任国民党航空委员会秘书长，以加强空军在现代国防中所处的重要地位。
1936年12月12日，“西安事变”发生。消息传出，举国骚动，全世界震惊。国民党认为对张学良等只有以武力镇服。宋美龄惟恐力取会伤害蒋介石的安全，决定前往西安，伴侍蒋介石。12月13日她由上海飞回南京，12月22日，飞往西安，事后她写下《西安事变回忆录》作为重要的政治资本。1938年5月宋美龄在庐山召集各省妇女领袖开会，确定“全国妇女参加抗战工作计划纲领”，同时组织慰劳总会，并在各省设置分会，从事劝募慰劳的工作。她还冒着炮火的危险，到前线劳军，当其所乘汽车，通过日方猛烈炮火轰炸之时车胎突然炸裂，车身翻转，宋美龄猛跌于地。身体受伤，这件事使官兵们很感动。
1942年10月27日正当抗战艰危之际，宋美龄远飞海外，促进美国支援中国抗战，于10月27日抵美，先入医院治其5年前所受之创伤。罗斯福总统曾派秘书霍浦金和罗斯福夫人至医院探望。经过70多天的疗养，宋美龄身体逐渐康复。罗斯福总统遂请她移居海德公园总统的别墅中，再事静息。园中环境清幽，宋美龄小住一周后，受罗斯福的邀请，于1943年2月17日访问白宫，2月18日，应美国国会的邀请，出席国会演说。全美各报纸对宋美龄之演说词，均全文登载，并加特写。一些报纸还以此新闻刊在头条发表社论。许多议员对宋美龄在国会之演说词，倍加赞赏，把宋美龄誉为世界“名政治家”之一。有的还主张请宋美龄出席战后之世界和平会议。此后宋美龄出席纽约市长主持之欢迎会，并授予她纽约荣誉市民称号。加拿大首相专程至纽约，向宋美龄致敬，并邀请她赴加。
6月14日，宋美龄自纽约赴加拿大首都渥太华做3日访问。16日出席加拿大国会演说，两院议员献以欢呼声与热烈掌声。6月24日，宋美龄自加拿大回抵纽约后，再度访问白宫。6月29日，宋美龄自美国南部乘美国政府特备专机启程返国。罗斯福特派秘书随机护送。1943年冬天，宋美龄又陪同蒋介石赴埃及开罗，中美英三国首脑在尼罗河畔首次晤面，会议结束时发表了《开罗宣言》。据说，宋美龄深获邱吉尔的赞赏。邱吉尔曾对罗斯福说：“这个中国女人可不是弱者！”邱吉尔这个骄傲有名的英国首相，曾不止一次公开表示，宋美龄是他在世上最欣赏的少数女性之一，她的骄矜和妩媚，都让人极为心动。
宋美龄的才能，获欧美领导人的推崇，给西方留下深刻印象。1948年11月28日，为争取使美国援助国民党，宋美龄以私人的身份再赴美国呼吁。这一次她像个可怜的乞丐，到美国化缘去了。尽管杜鲁门总统在白宫设宴招待，并与她会谈1小时，但规格已今非昔比。杜鲁门曾挖苦说：“她到美国来是为了再得到一些施舍。我不愿意像罗斯福那样让她住在白宫。”宋美龄失去了往日的魅力。1949年1月15日，宋美龄只好离开华盛顿，赴纽约探视其长姐宋霭龄的病况，从而在孔家隐居起来。蒋介石失去了最后的一线希望，于1月21日宣布暂行引退。国民党败退台湾后，宋美龄决定回台。蒋介石在南京与宋美龄住在军校后面3层小楼房内，这是大家知道的。
还有在孝陵卫修理了3间小平房为别墅，简朴幽静，中间会客，挂中外地图;西一间挂军事地图;东一间是办公室和卧室，其旁一间是独立小屋，是随从人员住的。他们每当假日要驱车去休息，偶或住宿一夜，宋嫌其处僻静，不愿宿夜。平常也于晚饭后，与宋驱车到孝陵卫一带郊区兜风。上海法租界迈尔西爱路9号，有3间二楼小洋房，后面有小花园，是宋美龄经手买的公馆。平时由副官蒋富寿(蒋本家)看管，宋常去小住，并从其兄弟宋子安或宋子良家接来宋母同住。
宋美龄是侍卫人员的保护伞。蒋介石性情急躁，好发脾气，一不称心，就要骂人打人，一拳一脚，非常熟练，侍卫长王世和、侍卫官竺培基是常挨骂挨打的对象。按军规，长官打时，只有挺胸挨着，不准退避。一次，在打竺培基时，宋美龄进来，对竺说：“你为什么这样呆，还不快走！”从此以后，竺见蒋发怒要打，拔腿就逃，并顺手把门带上，蒋也就罢了。大家知道，宋在的时候，蒋很少发火，因宋经常规劝他：“像你这样的身份，还能随便发火骂人打人吗？”平常，侍从人员听到蒋的喊声，进去时不免心悸，见到宋在，就如有了保护。她对人的态度和蔼，甚为大家尊敬。
宋美龄有较高的文化教养。她头后梳一个小髻，旗袍贴身，大衣适体，穿高跟鞋，在甬道上都是轻步走过，我每次碰见她，她总是面带微笑，平易近人，每每不觉得她突然出现，不觉得有骄矜盛气，和她谈话不觉得拘谨。她言谈委婉适度，声音从不放重。她和别人谈话，总是只让对方可以听清楚就是，从不大声，颐指气使。宋美龄经常随蒋出访各地，在外地他们所住房子一般总是3间，包括卧室、办公室、秘书室。宋美龄和蒋介石常在一块儿吃饭，宋喜吃烤鸡、猪排，蒋则喜吃肉丝咸菜汤、干菜烤肉、咸菜大黄鱼。宋美龄很讲究卫生，即使在庐山时也有人从山下捎去蒸馏水饮用。1935年暑期在峨眉山时，还以瓶装维琪矿泉水犒赏侍从室的高级职员。蒋宋夫妻间感情深厚，有时说些闲话也不避人。
侍从室人员对侍从室称“公馆”，对蒋介石称先生，对宋美龄称夫人，都不带姓，不带官衔。先生方面的内务副官是蒋孝镇，是他侄孙辈(从中尉升到少校级);夫人的内务副官叫斯绍凯，平时穿蓝色长衫，没有军衔。还有两个下手，客来送茶点。有中、西厨师各一人，不对外。有一个40多岁的健壮外国保姆料理房间、保管衣物以及诸如给小客厅换透明纱窗帘布等，但不做洗衣服之类的下手事。宋也有私人秘书，所以她也有秘书室。女秘书的能力和学识素质都好，但外表都是其貌不扬，这或许是做妻子特有的心理。
1938年3月，宋美龄辞去了航委会职务后，即去香港，三姐妹在一起，微服去一家豪华的饭店察看民情，看到那些富商、经理、贵妇、小姐们依然还过着纸醉金迷的生活，便设法动员这些人有钱出钱，为祖国抗战贡献力量。1940年，三姐妹在重庆时也是共同在做救济工作。蒋介石和宋美龄请客吃饭也是常有的事。菜肴是普通的，有些人出来后说吃不饱。这里当然有拘束感的原因，但也与饭菜不丰盛有关。在宋美龄的厨房里没有过多的酒肉，都是按少量、新鲜配置的。蒋介石在用度方面也较节省，若有部下请求济助，最多只批200元，就算是面子十足了。宋美龄选购衣料，总是跑上好几家，问明价格，择合意的地方去买。宋美龄处事仔细，也注意小节。
1944年，开罗。蒋介石夫妇与罗斯福、丘吉尔有一次，外收发送一封从美国寄给她的信，见信封上一张邮票被扯去，她立即查询，经外收发胡某承认是因为集邮而犯下错误，并且送上原物，也就未予处罚。他俩的私人信件，都经各自的侍从秘书(又称随从秘书)拆阅送呈，一般批件也由侍从秘书加封，若密件、急件均另打记号加火漆印，外收发有所疏忽立即能查出。宋对蒋的公务之外所谓“家务”内助也很熟悉，处置得体。如1933年、1934年间公务繁忙，人少事多，侍从人员常由深夜工作至天明。她作为第一夫人，许多内外事情都得兼顾，所以每日作息时间安排有序，不浪费分秒。她有许多外国寄来的刊物，每日必看报纸。她对文学、音乐造诣较深，对美国历史及世界名人传记都注意研究。她的中文也相当好，毛笔字体颇似蒋介石，但较秀美。而且能说一口流利的上海话和广东话，也讲普通话。
宋美龄对蒋的日常生活有很大影响。午休时间均由内务人员放留声机，唱片皆是小提琴独奏，都由宋美龄亲自选好放在盒内;留声机在卧室门外，直到开门时才停止放片。宋美龄不在时，蒋也有这习惯。
对住房的讲究，宋美龄作为一个家庭主妇，总想把自己的小家庭安排得宽敞舒适，而且更讲条件。除了出去在外地临时住上3间平房或楼房将就一下外，她自然想要一个永久性的像样的公馆。
