早年经历
宇文述本姓破野头，其先主因在鲜卑族俟豆归时当仆人，便随主人改姓为宇文。宇文述的父亲宇文盛，北周时因有战功而位至上柱国。
宇文述年少时就很骁勇，熟习弓马。北周武帝时，宇文述因父亲宇文盛的军功，开始担任开府。宇文述生性谦恭严密，北周权臣、大冢宰宇文护非常喜爱他，因此让他以本官身份担任自己的亲信。
北周武帝除掉宇文护，自己掌握政权后，召宇文述担任左宫伯，累功升任英果中大夫，赐封爵位博陵郡公，不久改封濮阳郡公。
击败叛军
北周大象二年(580年)五月十一日，周宣帝宇文赟病死。周静帝宇文衍年幼，左丞相杨坚专政。杨坚为预防北周宗室生变，稳固其统治权力，以千金公主将嫁于突厥为辞，诏赵、陈、越、代、滕五王入朝;因尉迟迥(北周文帝宇文泰外甥)位望素重，恐有异图，遂以会葬宣帝为名，诏使其子尉迟惇召尉迟迥入朝;并以韦孝宽为相州总管赴邺取代尉迟迥。
六月，尉迟迥恐杨坚专权对北周不利，公开起兵反对杨坚。时杨坚挟幼帝以号令中外。结好并州李穆，送千金公主与突厥和亲，以消除北方之患;加强洛阳守御，作为进讨尉迟迥的战略基地;并令计部中大夫杨尚希先发精兵3000人镇守潼关，防其偷袭。七月十日，杨坚调发关中兵，令韦孝宽为行军元帅，率军讨伐尉迟迥。宇文述以行军总管率步骑3000，从韦孝宽击之。
七月末，大军自洛阳进驻河阳(今河南孟县南)。尉迟迥部将李俊正围攻怀州(治野王，今河南沁阳)，宇文述奉韦孝宽之命将其击破，遂率军东进至永桥镇(今河南武陟西南)东南。随即宇文述又与诸将在武陟之战中击败尉迟惇，宇文述在作战中冲锋陷阵，俘敌甚众，每战有功。平乱之后，宇文述被破格拜上柱国，进爵褒国公，赐缣三千匹。
战功卓越
时陈永新侯陈君范自晋陵(今江苏常州)投奔萧瓛，与其合军共拒宇文述军。见宇文述军至，萧瓛惧，遂在晋陵城东立栅设营，又绝塘道，并派部将王褒守御吴州(治今江苏吴县)，自率大军进入太湖，欲从背后袭击宇文述军。
宇文述率军击破晋陵城东敌军营栅，随即回兵攻打萧瓛，大败萧瓛所部，斩萧瓛司马曹勒叉。另派兵一部袭陷吴州，王褒弃城逃走。萧瓛收拾余部退保包山(今太湖中洞庭西山)，又被燕荣率水军击破。萧瓛带领左右数人藏于民家，被人抓获。随后，宇文述率军进至奉公埭(今浙江绍兴附近)，萧岩、陈君范以会稽(今浙江绍兴)降隋。萧瓛、萧岩被送往长安斩首。宇文述平定三吴(今江苏太湖以东以南和浙江绍兴等地)之地，为日后统一岭南奠定了基础。宇文述因功拜一子开府，赐物三千段，拜安州总管。
击灭陈朝
北周大定元年(581年)二月，大丞相杨坚受禅登基，是为隋文帝，并改元开皇。开皇初，宇文述拜右卫大将军。
为击灭陈朝，统一南北，隋文帝于开皇八年(588年)十月集中水陆军51.8万，东至大海，西到巴、蜀，旌旗舟楫，横亘数千里，自长江上游至下游分为8路攻陈。宇文述任行军总管，领兵3万准备南渡。
十二月，隋军发起进攻。开皇九年(589年)正月十七日，宇文述率所部3万人渡江，当时韩擒虎、贺若弼两军夹攻丹阳，宇文述进占石头(今南京城西清凉山)，以为声援。二十日，隋军攻入建康(今南京)，俘陈后主，陈朝灭亡。
隋军攻占陈都建康、灭掉陈朝后，陈吴州刺史萧瓛拒不降隋，拥兵自立，吴地人共推他为主。东扬州刺史萧岩也据州拒降。二月初，隋文帝杨坚派字文述统行军总管元契、张默言等率军讨伐，水陆并进。隋青州刺史落丛公燕荣率水军从东海赶来，亦归宇文述指挥。隋文帝下诏说：“公鸿勋大业，名高望重，奉国之诚，久所知悉。金陵之寇，既已清荡，而吴会之地，东路为遥，萧岩、萧瓛，并在其处。公率将戎旅，抚慰彼方，振扬国威，宣布朝化。以公明略，乘胜而往，风行电扫，自当稽服。若使干戈不用，黎庶获安，方副朕怀，公之力也”。
隋朝建立
杨坚登基之后，按惯例将其长子杨勇立为皇太子，同时将其余四子封为藩王：次子杨广为晋王，三子杨俊为秦王，四子杨秀为蜀王，五子杨谅为汉王。时晋王杨广镇扬州，与宇文述交往密切，为进一步拉拢宇文述，便奏请其为寿州刺史总管。杨广此时已有夺太子之位想法，便请请宇文述为他出谋划策。宇文述说：“皇太子失爱已久，令德不闻于天下。大王仁孝著称，才能盖世，数经将领，深有大功。主上之与内宫，咸所钟爱，四海之望，实归于大王。然废立者，国家之大事，处人父子骨肉之间，诚非易谋也。然能移主上者，唯杨素耳。素之谋者，唯其弟约。述雅知约，请朝京师，与约相见，共图废立”。杨广闻后大喜，当即让宇文述带了大量财宝进京。时为开皇二十年(600年)。
京都之行
杨约当时为大理少卿，杨素凡有所为，都先与他商量，然后再去做。宇文述回京后，多次宴请杨约，酒酣之际，宇文述拿出所带珍奇宝玩，让杨约观赏。杨约为人贪财，见如此多的珍宝，爱不释手。宇文述提出与杨约赌博，乘机将珍宝输与杨约。杨约所得既多，便觉得有些不好意思，于是回请宇文述吃饭。席间提起诸多珍宝来，宇文述说：“此晋王之赐，令述与公为欢乐耳。”杨约大惊道：“何为者”？宇文述说：“夫守正履道，固人臣之常致，反经合义，亦达者之令图。自古贤人君子，莫不与时消息，以避祸患。公之兄弟，功名盖世，当途用事，有年岁矣。朝臣为足下家所屈辱者，可胜数哉！又储宫以所欲不行，每切齿于执政。公虽自结于人主，而欲危公者固亦多矣。主上一旦弃群臣，公亦何以取庇？今皇太子失爱于皇后，主上素有废黜之心，此公所知也。今若请立晋王，在贤兄之口耳。诚能因此时建大功，王必镌铭于骨髓，斯则去累卵之危，成太山之安也”。杨约然其说，随即找到杨素，杨素也有此意，闻后大喜。从此，杨素常与宇文述密谋策划此事。
宇文述的京都之行，为杨广夺取太子铺平了道路。从此杨广与宇文述的交情远胜于他人，并将长女南阳公主许配给宇文述的次子宇文士及，前后的赏赐给宇文述的财物不可胜数。在宇文述与杨素兄弟的划下，终于同年(600年)十一月，隋文帝下诏册立晋王杨广为皇太子。杨广随即以宇文述为左卫率。按规定，率官在当时为四品，文帝因宇文述已有高位，遂将率官提升为三品，足见文帝对宇文述的重视。
新帝即位
仁寿四年(604年)七月，隋文帝病逝，杨广即位，是为隋炀帝。大业元年(605年)正月，隋炀帝拜宇文述为左卫大将军，改封许国公。大业三年(607年)，又加开府仪同三司，每冬正朝会，辄给鼓吹一部。
大业四年(608年)七月，黄门侍郎裴矩游说铁勒进攻吐谷浑。吐谷浑战败，可汗伏允率部退入西平郡(治湟水，今青海乐都)境内，遣使向隋王朝请降求救。隋炀帝令宇文述兵屯西平临羌城(今青海湟源东南)，观德王杨雄出浇河(郡治河津，今青海贵德)，以接应吐谷浑降众。伏允可汗见隋军强盛，惧不敢降，又率众西逃。宇文述遂引鹰扬郎将梁元礼、张峻、崔师等追之，在曼头城(今青海兴海北)大败吐谷浑，杀其众3000余人，乘胜又攻占了赤水城(兴海东南)。吐谷浑残部再次退守丘尼川，隋军继续追击，在丘尼川再次大败吐谷浑，俘虏其王公、尚书、将军共200人，部落前来归降者有10余万口，伏允可汗南奔雪山(今青海鄂陵湖南)。吐谷浑东西4000里，南北2000里的疆域，皆为隋朝所有，隋在此设鄯善、且末、西海、河源四郡。
大业五年(609年)，宇文述又随隋炀帝西巡至金山(今托赖山)，登燕支山。由于地处戈壁，为防止发生意外，宇文述每次都亲自率侦察兵出巡。时吐谷浑攻张掖，宇文述又率军将其击退。
参与朝政
回到江都宫后，隋炀帝敕宇文述与左光禄大夫苏威常典选举，参预朝政。宇文述当时飞黄腾达，地位与苏威平等，而且更受隋炀帝的亲爱。隋炀帝每收到各国的贡品或美食，便立即派人送往宇文述府中与之分享，以致往返送礼的人常常在路上相遇。同时宇文述也善于迎逢，“俯仰折旋，容止便辟，宿卫者咸取则焉”。宇文述还善于精巧的构思，“凡有所装饰，皆出人意表。数以奇服异物进献宫掖，由是帝弥悦焉”。传说长安城的格局，其最初的构想亦始于宇文述。
此后，宇文述更得隋炀帝的宠爱，一时权倾朝野，隋炀帝对他的话也是言听即从。时任左卫将军张瑾与宇文述官职相同，曾评论宇文述，偶然说出他不中听的话时，宇文述便张目叱之，使张瑾惶惧而走，文武百官也莫敢与之相违忤。宇文述为人还贪婪卑鄙，以至“知人有珍异之物，必求取之”。一些富商大贾和陇右诸胡人的子弟争相送金银宝物，宇文述皆将其封官进级，并呼之为儿。从此这些人更争相贿赂宇文述，以至金银财宝堆积如山，数不胜数。宇文述自家后庭的宠妾美女也有数百人，家僮更达千余人，同时还养着许多良马。宇文述荣华富贵之盛，在当时无人能比。
讨伐辽东
大业七年(612年)二月十九日，隋炀帝巡幸至涿郡(治蓟县，今北京城西南)，二十六日以高句丽不遵臣礼为由，下诏征讨高句丽，命天下兵卒，不论远近，612年春天到涿郡集中。大业八年(613年)正月，应征士兵全部集中于涿郡，号称两百万。初二，炀帝下诏命左12军出镂方、长岑、溟海、盖马、建安、南苏、辽东、玄菟、扶余、朝鲜、沃沮、乐浪等道，右12军出粘蝉、含资、浑弥、临屯、侯城、提奚、蹋顿、肃慎、碣石、带方、襄平等道，分水、陆两路向高句丽发起进攻。宇文述被任命为扶馀道军将。临行前，隋炀帝对宇文述说：“礼，七十者行役以妇人从，公宜以家累自随。古称妇人不入军，谓临战时耳。至于营垒之间，无所伤也。项籍虞姬，即其故事”。宇文述遂携带家眷出征。
三月，隋军强渡辽水，在辽水(今辽河)东岸大败高句丽军，死者万计，并乘胜进围辽东城(今辽宁辽阳市)。五月，高句丽军几次出战受挫，乃婴城固守。每当情况危急、城池将陷时，守军便声言请降。因炀帝在出征前曾下令：“凡军事进止，皆须奏闻待报，毋得专擅”，“高丽若降，即宜抚纳，不得纵兵”。是故诸将只得停止进攻，派人驰报隋炀帝。待炀帝旨令传回军中，高句丽守军已将城池加固，防御调整完毕，即拒降，隋军不得不重新开始攻城，如是者再三，炀帝仍不醒悟，致使辽东城久攻不破。隋军长期顿兵坚城之下，人困马乏，士气和战斗力大减。
六月十一日，隋炀帝亲至辽东城南观战，斥责诸将不肯效命，亲督诸军继续攻城，同时命宇文述、右翊卫大将军于仲文、左骁卫大将军荆元恒、右翊卫将军薛世雄、左屯卫将军辛世雄、右御卫将军张瑾、右武侯将军赵孝才、涿郡太守检校左武卫将军崔弘升、检校右御卫虎贲郎将卫文升等率9军共30.5万人，自怀远镇(在今辽宁辽中附近)渡辽水，越过高句丽诸城，向鸭绿水挺进，与水军配合攻打平壤。
战情艰辛
宇文述等9军自怀远、泸河二镇出发时，令全军士卒携带百日粮秣，加上排甲以及衣资、戎具、火幕等器具，每人负担3石以上，无法承受。军卒们不敢违背“遗弃米粟者斩”的命令，在晚上宿营时，于幕帐中挖坑掩埋。待9路军马行至半路时，粮草已所剩无几了。宇文述欲还师，诸将多异同，宇文述又拿不准隋炀帝的心思，犹豫不决。
时高句丽大臣乙支文德来诈降。出征前，宇文述与于仲文曾领受密旨捉拿乙支文德，二人准备将其扣压。但于仲文等听了尚书右丞刘士龙的话，放跑了乙支文德，既而又反悔，害怕炀帝怪罪，便决定以精锐追乙支文德，可以立功。宇文述坚决不同意。于仲文怒道：“将军仗十万之众，不能破小贼，何颜以见帝！且仲文此行也，固无功矣。”宇文述也厉声说：“何以知无功？”于仲文又说：“昔周亚夫之为将也，见天子军容不变。此决在一人，所以功成名遂。今者人各其心，何以赴敌”！当初隋炀帝因于仲文长于谋略，便派其为诸军咨禀节度，所以才有此言。宇文述闻后，内不自安，不得已而从之，隋军乃渡过鸭绿水。
乙支文德见隋军将士面带饥色，遂继续采取疲敌战术。每与隋军交战，一触即退，使隋军一日之内连获7次小胜。隋军为暂时的胜利所迷惑，被高句丽军诱渡过萨水(今朝鲜清川江)，深入到距平壤只有30里的地方，依山为营。
乙支文德又遣使诈降，声称：“若旋师者，当奉高元朝行在所”。宇文述鉴于将士疲劳已极，不可再战，平壤城又险固难攻，便顺其诈，答应还师。后撤的隋军编成方阵行进，沿途不断遭到高句丽军的四面袭击，只得且战且退。七月二十四日行至萨水，高句丽军乘隋军半渡时，即向后军发起猛攻，担任后卫的辛世雄战死，其余诸军皆溃，仓皇逃窜。高句丽军乘胜追击，宇文述等退到辽东城，据说仅剩2700余人，物资器械损失殆尽。隋炀帝见大势已去，乃于七月二十五日率军撤退。在平壤附近海域待机的来护儿水军，亦急忙从海路退回。
战败入狱
因此次攻作战大败而归，隋炀帝大怒，遂将宇文述下狱。宇文述因平时得宠于隋炀帝，并且其子宇文士及娶隋炀帝之女南阳公主，所以隋炀帝不忍诛杀宇文述。十一月，隋炀帝将宇文述与于仲文等皆除名为民，并斩刘士龙以谢天下。
隋炀帝不甘心第一次征高句丽的失败，于大业九年(613年)正月，下诏再征天下兵集于涿郡，并募民为骁果，置折冲、果毅、武能、雄武等郎将率领之。并命刑部尚书卫玄等辅佐代王杨侑留守西京长安。
官复原职
隋炀帝为派得力的将领出征高句丽，遂于二月下诏，将宇文述官复原职，待之如初。诏曰：“宇文述以兵粮不继，遂陷王师;乃军吏失于支料，非述之罪，宜复其官爵”。不久又加开府仪同三司。
三月初四，隋炀帝从洛阳出发，再次御驾亲征高句丽。行至黎阳(今河南浚县东北)，留礼部尚书杨玄感于此督运粮草。四月二十七日，隋炀帝的车驾渡过辽水。二十九日，隋炀帝命宇文述和上大将军杨义臣率军由北路疾趋平壤。炀帝亲率主力进围辽东城(今辽宁辽阳)，并派左光禄大夫王仁恭领兵出扶余道进攻新城(今辽宁抚顺北)。由于隋军兵强马壮，计划周密，准备充分，所以作战非常顺利。正当辽东城指日可下之际，杨玄感忽然在黎阳起兵反隋，隋炀帝大惊，乃于六月二十八日夜二更密令诸将撤军，并令宇文述率军急赴河阳，发诸郡兵讨杨玄感。
镇压叛乱
杨玄感是杨素之子，好读书，善骑射，为官严正，甚得时人尊敬。杨玄感见隋炀帝率隋军主力远在辽东前线，后方兵力空虚。于是，便抓住取隋代之的这一良机，于六月起兵反隋。
由于杨玄感采取了长期屯兵坚城之下的失策战略，使隋军得以及时回军。宇文述和右侯卫将军屈突通驰援东都。在东莱的来护儿也停止进攻高句丽，还师西进，对包围洛阳的杨玄感形成反包围态势。杨玄感军处于四面受敌的不利局面。杨玄感知隋军援军将至，心惧。七月，屈突通引兵屯河阳，宇文述继之。二十日，杨玄感接受李子雄、李密的建议，解除了对东都的包围，率军西进，准备夺取关中。至弘农宫(在今河南陕县)，被弘谷太守杨智积用计牵制，耽误了宝贵的三天时间。及杨玄感军到达阌乡(今河南灵宝西北文乡)时，宇文述与刑部尚书卫文升、左御卫将军来护儿、右侯卫将军屈突通等各路隋军将其追上，杨玄感且战且退，一日内三败。
八月初一，隋军与杨玄感在皇天原(即董杜原，在今河南灵宝县西北)列阵决战，宇文述与来护儿列阵当其前，遣屈突通以奇兵击其后，大破之，杨玄感仅率10余骑逃往上洛(今陕西洛南东南)。杨玄感自知大势已去，乃命杨积善将其杀死，杨玄感起兵遂被镇压。宇文述因功被赐物数千段。
奉命东征
隋炀帝镇压杨玄感叛乱后，不顾内外危机四伏，于大业十年(614年)二月二十日，炀帝下诏再次征召全国军队，百道俱进，三征高句丽。宇文述又奉命东征，但军至怀远而还。
大业十一年(615年)八月，隋炀帝出塞北巡，于雁门为突厥始毕可汗(咄吉)几十万骑兵所围，时雁门守军仅万余人。宇文述劝隋炀帝率数千精锐轻骑突围，但此举遭到了众人的反对。纳言苏威说：“城守则我有馀力，轻骑乃彼之所长，陛下万乘之主，岂宜轻动！”民部尚书樊子盖说：“陛下乘危徼幸，一朝狼狈，悔之何及！不若据坚城以挫其锐，坐征四方兵使入援。陛下亲抚循士卒，谕以不复征辽，厚为勋格，必人人自奋，何忧不济！”内史侍郎萧瑀认以：“突厥之俗，可贺敦预知军谋;且义成公主以帝女嫁外夷，必恃大国之援。若使一介告之，借使无益，庸有何损。又，将士之意，恐陛下既免突厥之患，还事高句丽，若发明诏，谕以赦高句丽、专讨突厥，则众心皆安，人自为战矣”。由于众人的一至反对，隋炀帝没有听宇文述之言，最终得以解围。
察言观色
九月，隋炀帝车驾至太原，大臣们多劝隋炀帝回京师，隋炀帝面有难色。唯独宇文述善于察言观色，便说：“从官妻子多在东都，便道向洛阳，自潼关而入可也。”隋炀帝从之。十月，隋炀帝至东都。
大业十二年(616年)七月，江都新作龙舟成，送至东都，宇文述看出隋炀帝还想巡游，便提议到江都游玩，隋炀帝闻后大悦。是月，隋炀帝至江都，在此尽情玩乐。
不久，宇文述一病不起，隋炀帝不断派人探问病情，并打算亲自去看望，后被大臣苦劝乃止。隋炀帝遂遣司宫魏氏问宇文述：“必有不讳，欲何所言？”时宇文述二子宇文化及、宇文智及都因罪被削职为民，闲在家中。宇文述此时对魏氏说：“化及臣之长子，早预籓邸，愿陛下哀怜之。”隋炀帝闻后潸然泪下，道：“吾不忘也”。
去世追赠
大业十二年十月初六日(616年11月20日)，宇文述去世，隋炀帝为之罢朝，并赠司徒、尚书令、十郡太守，班剑四十人，辒京车，前后部鼓吹，谥号恭，隋炀帝令黄门侍郎裴矩祭以太牢，鸿胪监护丧事。
