唐贞观后期，唐太宗想亲征高句丽，从贞观十八年( 644年)秋开始，即调集军资粮草和招募军士，积极进行战争准备。薛仁贵就到将军张士贵处应募，被收为部属。不久，唐太宗亲征高句丽，张士贵军行至安地时，郎将刘君印为当地武装所围，薛仁贵闻讯后，单骑前往营救，击斩敌将，系其头于马鞍，降伏余众，救君印回营。从此，薛仁贵名闻三军。
贞观十九年( 645年)，四月，唐军前锋进抵高句丽，不断击败高句丽守军，六月，至安市，高句丽莫离支遣将高延寿率军20万依山驻扎，抗拒唐军。唐太宗视察地形后，命诸将率军分头进击。这时，薛仁贵自恃骁勇强悍，想立奇功，即穿上异于众人的白色衣甲，手持方天戟，腰挎两张弓，大呼陷阵，高句丽将士纷纷倒伏，杀开一条血路。唐军随之继进，高句丽军被打得大败。站在高处观战的唐太宗望见，战后特召见薛仁贵，赐马二匹，绢40匹，生口10人为奴，并提升为游击将军，云泉府果毅，职守皇宫玄武门(北门)。及唐征高句丽还军，唐太宗还特对薛仁贵说：“朕旧将皆老，欲擢骁勇付之外事，莫如卿者。朕不喜得辽东，喜得虎将。”并加封薛仁贵右领军郎将。
征高句丽后到唐高宗时期，薛仁贵一直守卫玄武门。永徽五年( 654年)，唐高宗行幸万年宫(在今陕西麟游县西)，第一天夜里就遇山洪暴发，直冲万年宫北门，卫士们见水势凶猛各自散去。而薛仁贵登门向宫内呼叫水至，唐高宗听到喊叫，急忙出宫跑到高处。当唐高宗回头看时，大水已经涌进了他的寝殿。躲过大难，唐高宗感激薛仁贵，特赐薛仁贵御马一匹。
显庆三年( 658年)，唐高宗命程名振征讨高句丽，以薛仁贵为其副将。薛仁贵于贵端城(位于今辽宁浑河一带)击败高句丽军，斩首三千余级。第二年，薛仁贵又和梁建方、契必何力等，与高句丽大将温沙门战于横山。当时，薛仁贵手持弓箭，一马当先，冲入敌阵，所射者无不应弦倒地。接着，又与高句丽军战于石城，遇善射敌将，杀唐军十余人，无人敢当。薛仁贵见状大怒，单骑突入，直取敌将。那个敌将慑于薛仁贵勇武，来不及放箭，即被薛仁贵生擒。不久，薛仁贵与辛文陵在黑山击败契丹，擒契丹王阿卜固以下将士，战后他因功拜左武卫将军，封河东县男。
龙朔元年( 661年)，一向与唐友好的回纥首领婆闰死，继位的比粟转而与唐为敌。唐高宗诏郑仁泰为主将，薛仁贵为副将，领兵赴天山击九姓回纥。临行，唐高宗特在内殿赐宴，席间唐高宗对薛仁贵说;“古善射有穿七札者，卿试以五甲射焉。”薛仁贵应命，置甲取弓箭射去，只听弓弦响过，箭已穿五甲而过。唐高宗大吃一惊，当即命人取坚甲赏赐薛仁贵。郑仁泰、薛位贵率军赴天山后，回纥九姓拥众十余万相拒，并令骁勇骑士数十人前来挑战。薛仁贵临阵发三箭射死三人，其余骑士慑于薛仁贵神威都下马请降。薛仁贵乘势挥军掩杀，九姓回纥大败，所降全部坑杀。接着，薛仁贵又越过碛北追击败众，擒其首领兄弟三人。薛仁贵收兵后，军中传唱说：“将军三箭定天山，壮土长歌入汉关。”从此，回纥九姓衰败，不再为边患。
乾封元年( 666年)，高句丽莫离支泉盖苏文死，其于泉男生继位，但为其弟泉男健驱逐，特遣使者向唐求救。唐高宗派庞同善、高品前去慰纳，为泉男健所拒，于是，唐高宗命薛仁贵率军援送庞同善、高品。行至新城，庞同善为高句丽军袭击，薛仁贵得知后，率军及时赶到，击斩敌首数百级，解救了庞同善。庞同善、高品进至金山，又为高句丽军袭击，薛仁贵闻讯后，率军将高句丽军截为两断奋击，斩首5000余级，并乘胜攻占高句丽南苏、木底、苍岩二城，与泉男生相遇。对此，唐高宗特下诏慰勉薛仁贵。接着，薛仁贵又率两千人，进攻高句丽重镇扶余城，这时，部将都以兵少，劝他不要轻进。薛仁贵说：兵“在善用，不在众”，于是率军出征，这次战役，他身先士卒，共杀敌万余人，攻拔扶余城，一时声威大振，扶余川40余城，纷纷望风降附。这时，唐又派李绩为大总管由他道乘机进攻高句丽。薛仁贵也沿海继进，与李绩合兵于平壤城，高句丽降伏。之后，唐高宗命薛仁贵与刘仁轨率兵二万留守平壤，并授薛仁贵为右威卫大将军，封平阳郡公，兼安东都护。薛仁贵受命后，移治平壤新城。他任安东都护期间，抚爱孤幼，存养老人，惩治盗贼，擢拔贤良，褒扬节义之士，高句丽士民安居乐业。
乾封二年(667)十月，在辽东战场的军营中，一支唐军正在紧锣密鼓、有条不紊地迅速集结着，从他们整齐划一、严肃紧张的行动中，可以看出这是一支平日训练有素的善战之师。为首一人，须发苍白，体格强健，身披白色战袍，端坐膘壮战马之上，手持方天画戟，表情凝重，若有所思，一双炯炯有神的眼睛，此刻正密切关注着高句丽军的动向。他就是唐朝第一猛将薛仁贵。这已是薛仁贵身负皇命，第二次率领金戈铁马踏进辽东这片土地了。第一次来的时候，是在唐太宗贞观十九年(645)，那时的他血气方刚、风华正茂，以单枪匹马取敌将首级而一战成名。此刻，唐太宗已经带着生前未能平定高句丽的终身遗憾去了，而薛仁贵也由昔日的少年战士成为年迈将军。由于高句丽人的反复无常、恣意挑衅，这位年过五旬的老将军再次回到这片熟悉的战场上。
不久前的新城一战，唐军虽然取胜，但却遭到了高句丽军的夜袭，若不是他早就有思想和战略准备，关键时刻率军神兵天降，把处于劣势的局势瞬间扭转过来，并杀敌数百人，解救了新城之围，后果真是不堪设想。眼下的金山战役，高句丽人会不会旧计重施，参与战斗的唐军会不会重蹈覆辙，这都让他多了一种不祥的预感。未雨绸缪，绝对没有错。高句丽军又杀过来了。不过，这次遭遇的不是小股军队的袭击，而是十万高句丽大军的伏击。唐军将领庞同善和他率领的部队，突遇强敌，措手不及，全面崩溃，落荒而逃。高句丽军见形势大好，在后面穷追猛打，企图逆转整个辽东战局。危机时刻，薛仁贵率本部兵马像一把尖刀冲杀出来，将敌人大军拦腰截断，敌军顿时大乱。经过一番奋力厮杀斩敌首五万人，大败高句丽军，挽回了溃败的局势。唐军乘胜攻占南苏、木底、苍岩三城，最终赢得了金山之战的巨大胜利。
金山之战，可以说是唐初用兵辽东中罕见的大规模遭遇战，是平定高句丽四大战役中规模最大、最为关键的一次战役，此战基本消灭了高句丽精锐部队，为唐军彻底平定高句丽奠定了坚实的基础。唐高宗听到获胜的捷报后，亲笔写诏书慰劳薛仁贵：“金山大阵，凶党实繁。卿身先士卒，奋不顾命，左冲右击，所向无敌，诸军贾勇，致斯克捷。宜善建功业，全此令名也。”“宜将剩勇追穷寇”，薛仁贵并没有陶醉在香浓的庆功酒和将士的欢呼声中，而是选择了继续进发，彻底平定高句丽。十一月底的辽东地区，北风凛冽，天寒地冻，四处白雪，万里冰封，薛仁贵命令全体将士身穿具有“保护色”的白衣，迅速出兵扶余(今吉林四平)，仅用了十四个小时，就斩杀俘虏敌人万余，剩余敌军四散溃逃，据考证这是中国历史上最早利用保护色的战役。乾封三年，素以坚固著称的扶余城被薛仁贵的两千人马攻下，其他四十余座城池相继向薛仁贵投降。
薛仁贵的大军一路急行，兵不血刃地抵达平壤城下，与行军大总管李绩等诸路大军会师，并攻破平壤。薛仁贵亲自接受高句丽国王投降，史载，高句丽国王高藏在向薛仁贵投降签字的时候，连抬头看薛仁贵的勇气都没有。自此，自西汉王朝后期即立国于我国东北边疆的少数民族政权——高句丽被唐朝灭亡，唐王朝将高句丽活动地域纳入了直接管理的统治体系，高句丽正式成为中华版图和中华民族的重要组成部分。而这份来之不易的胜利，这种一统天下的硕果，也让薛仁贵老泪纵横，如释重负。因为平定高句丽，是隋唐四代帝王的梦想，如今终于在唐高宗这一代，在薛仁贵手里得到了实现。
