1931年九·一八事变爆发之后，宋子文主张立即抗日，遂与蒋介石发生了自1927年以来最大的冲突。“宋子文对日本侵略满洲和热河，发表了最直言不讳的讲话。委员长认为中国还没有做好全面抵抗的准备。宋则主张立即对日作战。从此，这对兄弟反目。
宋子文是南京政权中对日态度上著名的强硬派代表。他较早地认识到：日本的侵略扩张，是国民党统治的最直接、最主要和最大的威胁，要有效地抵御日本的侵略扩张，就必须停止内争、内战，一致对外。
对于蒋介石“攘外必先安内”的政策，尽管宋子文通过财政拨款给予支持，但他也较早地以各种方式表达了对这一政策的歧见。九一八事变后，南京政府成立特种外交委员会，宋子文兼任该会副会长，负责对日交涉与处理。他曾多次发表演说，揭露日本军国主义的侵略罪行。
一·二八事变爆发后，他一方面多次与美、英各国洽谈，谋求西方国家的调停;同时积极支持中国军队奋起抵抗，还把他亲自组织起来的武装——财政部的税警团放在上海与十九路军并肩抗日。这支武装后来成为缅甸战役中知名的新一军。
1933年长城抗战期间，宋子文以强硬的措词反复指责日本的侵略行径，表明中国抵抗的决心，并以行政院代院长的身份赴北平、热河，筹措饷款，参与军事部署，鼓舞士气。宋子文的抗日言行赢得全国各界的赞扬，毛泽东、周恩来等共产党人士为建立抗日民族统一战线也曾对他寄予厚望。
4月17日，宋子文奉命出访欧美，参加华盛顿会议和伦敦世界经济会议。近四个月里，他向全世界揭露了日本侵略的真相，表现了中国自强救国的决心;阐明了南京政府的对外政策和方针，在一定程度上改变了《中日塘沽协定》签署后中国在外交上的被动地位。这次出访，宋子文被世界舆论认为是国民党内英美派领袖。
回国不久，他以与蒋政见不合为名，辞去政府职务，随即发起公司，专门从事财政金融活动。
1937年全面抗战开始，宋子文公开表明抗战到底的决心，他说：“即使上海和黄河以北均告不守，中国政府亦不愿与日本休战。”抗战初到重庆，任中国银行董事会主任等职。1940年，宋子文以蒋介石的代表名义常驻美国，为蒋争取美援，第一次获1亿美元借款，第二次签订租借协定，获5亿美元借款。他与美国国务卿赫尔签署的《中美租借协定》，为中国无偿获得美国大宗军事援助提供了充分的法律依据。他还争取到500万英镑的英国平准基金。
太平洋战争爆发后他出任外交部长，仍驻纽约。他频繁活动欧美各大国寻求支持和帮助，促使有关国家对日本侵略扩张的后果有了较全面的认识，无疑有益于中国的抗日事业。甚至这一时期中国外交业绩，包括争取美国巨额援助、废除不平等条约、使中国获得四大国之一的地位，直至促使美国“逐步确定了扶蒋*的方向”之类，都与他的活动有相当关系。
1945年4月，宋子文率领中国代表团出席旧金山会议，参与联合国的筹建工作。6月返国担任国民政府行政院长兼外交部长。1944年12月4日，宋子文由外交部长改任行政院代院长。
12月18日，宋子文成了这一天出版的《时代》周刊的封面人物。封面选用的是一幅宋子文彩色标准肖像画。他身着灰色西装、白色衬衫，系着一条蓝色方格图案的领带;方方正正的脸庞，戴一副眼镜，眼神不活泼但也说不上呆滞，似乎更近于平静。在肖像画作者的笔下，年过半百的宋子文梳理得整整齐齐的头发，醒目地被点染出斑斑霜色。在宋子文的脑袋周围，安排着最有中国传统特色的景致——左边一座七层古塔，右边一尊威风八面的石狮子，头顶上则是北京故宫一片壮观的“飞檐”。在“中国的宋子文”的称谓下面，《时代》用了这样一句说明：“通往胜利的路在峭壁之上！”在介绍这位封面人物的教育背景时，《时代》明确指出：“被委以重任挽救中国的这位中国人，既是亚洲人，也更像一个美国人，或者说他可能希望能做到这样。”
在《时代》的报道中，宋子文精明、能干，其性格与作风也与其他政府官员颇有不同：“作为财政的监管者和对‘贿赂’的坚决反对者，宋子文对众多衣着华贵的官员十分反感，气恼地打翻过数不清的茶杯。他对托人说情和当面吹捧的做法嗤之以鼻。他喜欢坦率交谈，尽量减少繁文缛节。他具有美国人讲究效率的理念。他下决心要使华夏古老的车轮能像汽车轮子一样快。他的惯用方法之一是，命令他的部属‘应急待命’，这意味着他们不能离开办公桌去按照中国传统慢条斯理地吃午饭或扎堆儿闲聊，或者搞各种各样的中国式磨洋工。”
1931年九·一八事变爆发之后，宋子文主张立即抗日，遂与蒋介石发生了自1927年以来最大的冲突。“宋子文对日本侵略满洲和热河，发表了最直言不讳的讲话。委员长认为中国还没有做好全面抵抗的准备。宋则主张立即对日作战。从此，这对兄弟反目。1933年，宋子文被解除了财政部长和行政院副院长的职务。接替他的是蒋的连襟——温文尔雅的山西银行家孔祥熙。”《时代》对宋子文的过高评价，有些还是说到了点子上。
