1937年7月7日，抗日战争全面爆发。宋子文以中国银行董事长、中央银行常务理事的特殊身份，联合中央银行、中国银行、交通银行、农民银行于7月27日在上海合组四行联合“贴放委员会”，联合办理战时贴现和放款事宜，以救济银行、工商各业。“八一三”后，他又策划中央、中国、交通、农民四大银行在上海成立“四行联合办事处”，以加强国家银行的联系和协调，集中资力协助政府应付危局。以后这个机构成为战时金融和财政政策的最高决策机构。8月24日，宋子文任救国公债劝募总会会长，主持5亿元救国公债的劝募工作。
1938年6月，宋子文参加宋庆龄发起组织的保卫中国同盟，出任保卫中国同盟的会长。但在1941年5月，宋子文因《保卫中国同盟新闻通讯》刊登揭露国民党顽固派袭击新四军、制造皖南事变、破坏抗日民族统一战线的文章，宣布退出同盟。
1940年6月，宋子文以蒋介石“私人代表”的身份出使美国寻求援助。1941年12月23日，宋子文任外交部长，但仍长驻美国。1942年1月1日，他代表中国政府签署《联合国家共同宣言》。根据这个宣言的精神，3月21日，中国政府从美国获得了5亿美元的借款。6月2日，宋子文又同美国国务卿赫尔签订了《中美抵抗侵略互助协定》，又称《中美租借协定》，规定双方在抗战期间互相供应防卫用品、防卫兵力及防卫情报。据此协定，重庆国民政府在抗战期间，从美国获得8.46亿美元物资，除2000万美元须偿还外，其余一概作为无偿赠与。
除上述活动外，宋还与美国总统罗斯福、英国首相丘吉尔商谈中国战区的有关问题。
1943年末至1944年6月，作为外交部长的宋子文因与蒋介石等人的矛盾而闭门谢客，不公开露面。直到6月美国副总统华莱士访华，他才重新出山。
1944年12月，宋子文任行政院代院长，兼外交部长。1945年4月7日，宋子文率领由顾维钧、魏道明、王宠惠、胡适、董必武、吴贻芳、李璜、张君劢、胡霖等人组成的中国代表团离重庆赴美国旧金山，出席25日召开的联合国宪章制宪会议，并参与联合国的筹建工作。宋子文为联合国会议四主席之一，为指导委员会、执行委员会、提名委员会及程序委员会成员。
在1945年5月21日国民党第六次全国代表大会上，宋子文被选为中央执行委员。不久，在国民党六届一中全会上又被推选为中央执行委员会常务委员、行政院院长。
1945年七八月间，宋子文率中国政府代表团两度赴莫斯科，同斯大林、莫洛托夫等人就美、英、苏达成的《雅尔塔秘密协定》的实施方案进行谈判，中国政府被迫接受《雅尔塔秘密协定》的条件。
抗日战争结束后，宋子文主持接收敌伪物资的工作。1945年10月下旬成立行政院收复区全国性事业接收委员会为专门的接收机构。整个接收工作到1946年夏基本结束。此次接收的敌伪产业共值战前法币23.02亿元，其中工矿业资产值11.46亿元。国家垄断资本因接收巨额的敌伪产业而高度膨胀起来。
1946年3月，宋子文为挽救法币信誉，维持法币币值，实行开放外汇市场、低价供应外汇、鼓励自由进口、扩大信贷政策，造成抢购黄金外汇风潮，促使原来的通货膨胀更为激烈。
1946年夏，全面内战爆发。宋子文为支持蒋介石的内战政策，想尽办法筹集军费。从1946年3月至8月，在宋子文直接过问下，国民政府同美国进出口银行达成5笔、总金额为6240万美元的借款合同。
8月30日，宋子文同美国国外清理局局长麦克勒在上海签订剩余物资购买合同。据此，美国把战时美军在西太平洋地区的剩余物资和设备全部售予中国，其中包括5亿美元可移动的物资和8400万美元的固定设备。
1947年3月1日，宋子文辞去行政院长职，不久又被免去了行政院绥靖区政务委员会主任，中央、中国、交通、农民四银行联合办事处理事会副主席等职务。他也在3月24日的国民党六届三中全会中执委常委改选中落选。
1947年9月，在国民党六届四中全会上被选为国民党中央执行委员会常委。20日，国民政府行政院通过宋子文为广东省政府委员兼主席的任命案。10月1日，宋到广州就职，11月兼任国民政府主席广州行辕主任、广东军管区司令，1948年8月又兼任广州绥靖公署主任和广东区经济管制督导员。
宋子文在广东主政期间，力图把华南变成反共基地，采取了某些“整理保警”、“强化兵役”的措施，声称国民党除了彻底投降外，唯一的选择就是“无论何时，只要有可能，就要同共产党继续战斗下去”。
1948年12月25日，新华社发布了43名国民党战犯的名单，宋子文榜上有名，名次排在大姐夫孔祥熙之后，位居第十。
1949年1月21日，也就是蒋介石宣布“引退”的同一天，宋子文辞去了广东省政府委员、省主席及广州绥靖公署主任职，24日偕妻子张乐怡蛰居于香港，但仍与蒋介石保持着密切联系。3月，宋又专赴广州，监督验收到货的美国军械，并为反共武装的招募、训练和部署出谋划策。4月，他又受蒋介石的委托视察台湾，以便从政治、经济、军事诸方面拟订出顽抗方案。5月16日，宋子文离香港飞赴法国，同年6月赴美国安居。
此后，宋子文过起了寓公生活，长期住在纽约，做石油股票、农矿产品期货和新技术的交易。1963年2月，他曾到台湾探亲一次。
1971年4月25日，宋子文在旧金山一个朋友家里进晚餐，因食物进入气管导致心力衰竭而猝然去世，终年77岁。
