效力李密
程咬金是济州东阿县人，骁勇善战，善于骑马用槊击刺。
大业六年(610年)起，盗贼蜂起，程咬金组织了一支数百人的武装，护卫乡里。后来归附李密，得到重用，为内军骠骑之一。李密在军中挑选出勇烈之士八千人，隶属四骠骑，分为左右，号称内军。李密常对人说：“这八千人抵得上百万大军。”程咬金管领四骠骑之一，所受恩遇特别隆厚。王世充与李密决战，程咬金率领内骑扎营于北邙山上，单雄信率领外骑扎营于偃师。王世充袭击单雄信营垒，李密派遣程咬金与裴行俨前去救援，裴行俨被流箭中，坠落马下。程咬金驰马救援，连杀数人，趁王世充军后退之机，抱起裴行俨驰马回奔。追兵用槊刺击，程咬金折断其槊，斩杀追兵，方才免于此难。后来李密失败，为王世充所俘虏，王世充任命其为将军，待之甚厚。
投归大唐
武德二年(619年)，因鄙夷王世充为人多诈，程咬金对秦叔宝说：“王公才识风度浅薄狭隘，却爱乱说，喜欢赌咒发誓，这不过是老巫婆，哪里是拨乱反正的君主！”王世充在九曲与唐军交战，秦叔宝、程知节都带兵在阵上，和他们的几十名部下，骑着马向西跑了一百来步，然后下马向王世充行礼，说道：“我等身受您的特别优待，总想报恩效力，但您性情猜忌，爱信谗言，不是我等托身之处，如今不能再侍奉您，请求从此分别。”于是跳上马前来降唐，王世充不敢追逼。
李渊让他们侍奉秦王李世民，李世民早已听说他们的名声，十分尊重他们，任命秦叔宝为马军总管，程知节为左三统军。此后，程咬金追随秦王李世民，先后击败宋金刚、窦建德、王世充，并领左一马军总管，每逢出征，常常举旗先登，因屡建战功被封为宿国公。
武德七年(624年)，太子李建成上向李渊进谗言，派他出任康州刺史。程咬金告知李世民说：“大王被去掉左膀右臂，要想使自己得到长久的保全，能做得到吗？知节有死而已，不敢离开大王身边！”
武德九年(626年)，李世民发动玄武门之变，程咬金亦参与其中。玄武门之变后，拜太子右卫率，迁右武卫大将军，享受实封七百户。
官职变迁
贞观元年(627年)，授使持节都督泸、戎、荣三州诸军事、泸州刺史(四川泸州)。镇压铁山獠人叛乱，赏赐绢二百匹、御服玉带一条。
贞观七年(633年)，拜左领军大将军。第二子程处亮封东阿县公，授驸马都尉，迎娶10岁的清河公主。
贞观八年(634年)，检校原州都督(今宁夏固原)。
贞观十一年(637年)，检校太宗第七子李恽的蒋王府长史。六月，唐太宗封建功臣，程知节被授为普州刺史，改封卢国公，真食七百户，子孙代代承袭。不久，程咬金使持节都督幽、易、檀、平、燕、妫六州诸军事、幽州刺史。
贞观十七年(643年)二月二十八日，李世民命人画二十四功臣图于凌烟阁，皆真人大小，程知节名列其中，位于第十九名。同年，程知节转任左屯卫大将军，检校宫城北门驻军。
贞观十八年(644年)，李世民亲征高句丽，程咬金留守长安。
贞观二十二年(648年)，程咬金被封为镇军大将军。
贞观二十三年(649年)，李世民驾崩，程咬金自翠微宫奉敕统率飞骑军护卫皇太子李治回朝继位，并在左延明门外连续宿卫三个月。
永徽六年(655年)，程咬金从左屯卫大将军迁任左卫大将军，兼检校屯营兵马。
征讨贺鲁
显庆元年(公元656年)，程知节任葱山道行军大总管讨伐西突厥，击其歌逻、处月二部落，斩首千余级。
十二月，程咬金引军至鹰娑川，遇突厥强兵四万骑，其前军总管苏定方师五百骑驰迎冲击，西突厥大败，追奔二十里，杀获一千五百多人，缴获的战马及器械，漫山遍野，不可胜计。副大总管王文度非常急妒苏定方的大功，对程咬金说：“这时虽说是获胜，但官军也有死伤，千万不要急追敌寇，应自结方阵，慢慢谨慎前行，敌则战，万全之策。”更出格的是，王文度还对人讲皇上有密旨给他自己，让程咬金及全军归他指挥，并下令军队不许深入追敌。可怜远道万里的唐军士卒终日骑行马上，严冬朔风，身被重甲缓缓而行，粮草不继，人马相继冻病而死。苏定方劝程咬金：“我们出师目的是为了歼敌，这时反而坐困自守，敌来必败，如此怯懦，何以立功！皇上以您为大将，怎么可能又密诏副手发号施令，其中肯定有诈。请下令把王文度抓起来，飞表上奏皇上弄个清楚。”英雄老矣，此时程咬金全无青壮年时代的锐气，摇头不从。
唐军至恒笃城，有胡人数千归降。王文度说：“这些人等我们离开，肯定又会反叛，不如全部杀掉，还能得大笔资财。”苏定方切谏：“这样干我们自己倒成贼了，怎能称得上是为国伐叛！”程咬金默许王文度。几千胡人被杀得干净，王文度“分其财，独定方不受”，史书虽未明讲程大将军也贪财宝，但“独定方不受”，已表明程老自己肯定也分了一大份儿。回师以后，事情败露，王文度因矫诏当死，特除名免职。程咬金因逗留不进及不努力追敌，减死免官。程咬金晚节不保，杀降利财。虽然不久又被朝廷起用为刺史，毕竟气短，程咬金上表辞官。
麟德二年二月七日(665年2月27日)，程咬金在怀德里家中去世，享年七十七。李治下诏追赠骠骑大将军、益州大都督，陪葬于昭陵。谥曰襄公。同年十月十一日葬于九嵕山之原。
历史评价
李世民：志怀锐颖，气干强果，业预艰难，效宣行阵。入司禁卫，勤诚著於轩陛;出镇方隅，惠化洽於黎俗。畴庸有典，式隆宠命。
《旧唐书》：敬德夺槊陷阵，鼓勇王师，却赂报恩，竭忠霸主。然而奋拳负气，非自全之道;文皇告诫之言，可为功臣药石。叔宝善用马槊，拔贼垒则以寡敌众，可谓勇矣。知节志平国难，拜隼籞则致命辅君，可谓忠矣。而并晓世充之猜贰，识唐代之霸图，可谓见几君子矣。志玄中镝不言，竟安师旅。公谨投龟定议，志助储君。皆所谓猛将谋臣，知机识变。有唐之盛，斯实赖焉。
赞曰：太宗经纶，实赖虎臣。胡、鄂诸将，奋不顾身。图形凌烟，配食严禋。光诸简册，为报君亲。
《新唐书》：帝王之将兴，其威灵气焰有以动物悟人者，故士有一概，皆填然跃而附之，若榱椽梁柱以成大室，又负偃植，各安所施而无遗材，诸将之谓邪。然皆能礼法自完，贤矣哉！
《大唐故骠骑大将军卢国公程使君墓志》：绕星飞贶，捧日摛祥。鸿源浚远，庆绪灵长。曾父德迈，大父名扬。懿哉显考，粹范昭彰。其一。惟公挺生，载标时杰。敏识韶亮，逸韵高绝。猛概桓桓，英规烈烈。影媚虬浦，声驰鹓穴。其二。性符端确，志叶贞醇。详善服义，砥行栖仁。践直无隐，基忠有津。智兼二略，艺总六钧。其三。昔在隋季，卷怀昏德。日斗星亡，风回雾塞。聿逢运始，投诚徇国。抚剑要功，褰旗静慝。其四。洪勋允著，大赍斯酬。分竹为牧，疏茅俾侯。要鞬睢籞，司戟摇丘。恩滋业泰，宠洽名休。其五。出总外台，入居中垒。抑扬风政，肃清奸宄。拥旆祁山，建旗汧水。云谁树绩，我昭其美。其六。辞荣养素，宅静凝玄。方期介祉，奄怆归全。山扃聚月，野隧衔烟。雄图遽已，盛德空传。其六。
