黄药师上终南山拜访王重阳，王重阳告知打赌输于林朝英之事，黄药师帮忙点破林朝英暗藏化石丹。
“九阴真经”出现在江湖中，引起各路武林人士争夺。王重阳、黄药师、欧阳锋、段智兴、洪七公决定在华山论剑，谁夺得“天下第一”则归谁。黄药师等人败给了王重阳，但黄药师也得到五绝之一“东邪”的称号。
而后黄药师娶冯衡为妻，早年所收的徒弟除去陈玄风、梅超风、曲灵风、陆乘风四大弟子之外还有两个小弟子武眠风和冯默风。
王重阳逝世后，死前交代周伯通将经书上下卷分开藏匿。“老顽童”周伯通在运送《九阴真经》下卷至藏匿地点的途中遇到黄药师与其新婚妻子冯衡，冯氏凭借过目不忘骗老顽童真经为假，周伯通一怒之下毁去经书，而后冯衡默出《九阴真经》下卷交予黄药师。
因黄药师只有下卷经书，自负可以从下卷中自创上卷内功基础，因而发誓若不练成经中所载武功，便不离桃花岛一步。
陈玄风、梅超风互生爱慕，恐黄药师性格怪癖不予应允，决定窃取了师父的《九阴真经》下卷。黄药师后来得知，一怒之下挑断其余弟子腿筋，全部逐出师门 。
冯衡为了安慰黄药师，再想把经文默写出来。但因不懂含义多半忘记，因而苦思几日几夜写下了七八千字而导致流产生下黄蓉，自己因此逝世 。
日后周伯通得知其受骗于黄药师二人，为防上册经书被盗，于是携带《九阴真经》上卷经书前往黄药师居所桃花岛追讨经文，其时冯衡已死，黄药师又因周伯通言语相激，与之展开激烈交战，使出“弹指神通”射断周伯通双脚，从此困周伯通于岛上十五年 。多年之后发现黄蓉为周伯通送酒及食物，因而责骂她，黄蓉和父亲赌气从而由浙江一路北上 。
黄药师为了找寻女儿打破誓言离开桃花岛，在太湖归云庄发现了黄蓉、郭靖及为救杨康而来的梅超风。随后黄药师将陆乘风重收门下，授予“旋风扫叶腿法”以便恢复行走，并准许其传授桃花岛武功给陆冠英。并得知武眠风已死，黄药师吩咐梅超风找寻《九阴真经》和将其他弟子及家属带至归云庄。黄药师因觉得郭靖是洪七公的弟子并打败了自己徒弟而觉得气愤，并出手攻击郭靖，但因黄蓉跳入太湖之中要挟而作罢。
在郭靖和欧阳克来桃花岛上向黄蓉求婚，黄药师出了三道题目，郭靖经“北丐”洪七公和周伯通协助下赢得黄蓉 。
在临安府牛家村，黄药师从沙通天、彭连海、杨康等人手中救下了陆冠英、程瑶迦、傻姑。虽然饶过沙通天等人性命但逼迫他们从自己胯下钻过。尹志平却宁死不从，辱骂黄药师，但黄药师因讨厌仁义礼法而放过他们。随后为互相只认识了先后两天的徒孙陆冠英和程瑶迦主婚。
后来全真七子被裘千丈所骗误以为周伯通被黄药师所杀，因而在牛家村内与黄药师展开激烈交战，黄药师功夫着实了得，在“全真七子”的最大绝学“天罡北斗阵”之下，仍然能凭“桃华落英掌”掌法等高超武功以一敌七维持平手局面。但欧阳锋突然出手所致谭处端被杀、梅超风受重伤。后江南七怪赶到，黄药师决心为梅超风报仇而准备杀死江南七怪。郭靖、黄蓉出现而作罢，并为受伤的郭靖治好了伤。随后得知了傻姑正是曲灵风之女，因而收下并传授武功。
第二次华山论剑，黄药师的“桃华落英掌”至“奇门五转”多套掌法下，三百招内仍无法击倒郭靖，自认落败;后来逆练《九阴真经》的欧阳锋突然出现，黄药师运起“弹指神通”，哪知遭欧阳锋怪异无伦，一口咬住黄药师食指，无奈之下，连黄药师只得默认他“武功天下第一”。
郭靖、黄蓉参与华山论剑之后，由黄药师主持成婚，在桃花岛归隐，黄药师性情怪僻，不喜热闹，与女儿女婿同处数月，不觉厌烦起来，留下一封书信，要另寻清静之地闲居，径自飘然离岛。
经过江南陆家庄时，黄药师使用“弹指神通”压倒性的力量轻松制服“赤练仙子”李莫愁，并破了她的“冰魄银针”，顺道救了程英，当关门弟子 。
后来程英、杨过、陆无双遭遇李莫愁，黄药师便帮助解围。与杨过一见如故，并愿意收杨过为徒好让杨过与小龙女在一起，杨过不愿屈服于礼法。后来李莫愁说以多欺少，黄药师不愿与她相争，后来便传授杨过“弹指神通”后离去.。
在郭襄16岁生日之际，利用弹指神通打死霍都，并与杨过一同来到英雄大会比武台。随后杨过使用“黯然销魂掌”与黄药师一同赶跑彭连虎等人，并随后得知世上并无”南海神尼“。
蒙古大军围困襄阳、郭襄被金轮法王所抓，黄药师、一灯、周伯通相助郭靖黄蓉守城。黄药师摆下奇门术数二十八宿大阵与蒙古大军周旋，后来杨过赶到击败金轮法王射杀蒙哥，从而解了襄阳之围。
后黄药师与众人准备去华山祭拜洪七公、欧阳锋，恰逢一群庸人争夺天下第一，赶跑他们之后黄药师等人重新确立天下五绝，黄药师仍为“东邪”。
版本差异比较
在第一版中，《九阴真经》原为黄药师“赖以成艺”的武学奇书，自第二版开始已经删改。 第二版中的“落英神剑掌”，在第三版中称为“桃华落英掌”。在新版的《射雕英雄传》中，加入了黄药师与徒儿的各种新关系 。
