张居正于国事日以继日地奔忙，连十九年未得见面的老父文明去世，他都未能服丧守制。万历九年(1581年)，五十七岁的居正，终于劳累病倒。万历十年六月二十日(新历7月9日)，居正病逝，舍弃了他十年始终不放的权力，十年来竭诚拥裁的皇帝，撒手人寰。
死后，神宗为之辍朝，赠上柱国，谥“文忠”。他带着平生的抱负埋入了江陵的墓地，可他哪里知道，自己一生为国任劳任怨的功德，换来的竟是家族子孙的大难。
张居正一切的改革着已于地主阶级的长远利益，因而不得不在某些方面损害一些官僚、大地主的利益。他自己在政策及用人上也存在一些失误，他死后，有些人就开始了肆意的报复和攻击。而神宗呢？居正在位时，他不是一直尊其为师吗？那是出于需要与无奈。他早已耿耿于居正的震主之威。据传，一日万历读书，念到“色勃如也”时，误将“勃”读成了“背”。突然听见身边一声大吼：“这个字应该读‘勃’！”居正这一声大吼，让万历真的有些“勃如”了。但碍于居正当权，没有发作。但从此，居正在万历心里便不是敬爱，而是敬畏了。
张居正被鞭尸皆因神宗的报复
居正当国十年，所揽之权，是神宗的大权，这是居正效国的需要，但他的当权便是神宗的失位。在权力上，居正和神宗成为对立面。居正的效忠国事，独握大权，在神宗的心里便是一种蔑视主上的表现。这是帝王的逻辑！居正既死，神宗这个已经成年的以享乐和追求财富积累为天性的年轻皇帝，开始寻找一种复仇的快慰。
张居正逝世后的第四天，御史雷士帧等七名言官弹劾潘晟，神宗命潘致仕。潘晟乃居正生前所荐，他的下台，标明了张居正的失宠。
不久，言官把矛头指向张居正。神宗于是下令抄居正家，并削尽其宫秩，迫夺生前所赐玺书、四代诰命，以罪状示天下，还差点开棺戮尸。他的家属饿死的饿死，自杀的自杀，流放的流放，逃亡的逃亡，一代能相之家竟落得如此可悲的下场。
人亡而政息，居正在位时所用一批官员有的削职，有的弃市。而朝廷所施之政，也一一恢复以前弊端丛生的旧观。致使刚刚中兴的明朝，又走开下坡路。整个神宗一朝，没有人敢为居正呼冤。
然而国衰而思良臣。直到天启二年(1622年)，明熹宗为激励臣下，才想起昔日的大功臣张居正，予以复官复荫。然一切俱已晚矣，世间已无张居正！
