贞观二十三年(649)五月二十六日，唐太宗驾崩，二十七日，以礼部尚书、兼太子少师、黎阳县公于志宁为侍中，太子少詹事、兼尚书左丞张行成为兼侍中、检校刑部尚书，太子右庶子、兼吏部侍郎、代理户部尚书高季辅为兼中书令、检校吏部尚书，太子左庶子、高阳县男许敬宗兼礼部尚书。
二十八日，李治回京。
六月一日，李治即皇帝位，时年二十二岁。
八日，改民部尚书为户部尚书，叠州都督英国公史李勣为特进、检校洛州刺史，仍在洛阳宫留守。
十日，诏令司徒、扬州都督、赵国公长孙无忌为太尉兼检校中书令，主持尚书省、门下省二省政事，其余官职依前一样，赐物三千缎。
二十日，特进、英国公李勣为开府仪同三司、同中书门下三品。
秋七月三日，有关衙门请求改治书侍御史为御史中丞，诸州治中为司马，别驾为长史，治礼郎为奉礼郎，以避讳李治的名，因为贞观时不避讳先帝太宗“世民”二字，所以不同意，有关衙门上奏道：“先帝两个名字，在礼制上不偏向某一避讳，皇上既是单名，臣下不应指斥。”李治于是听从之。
六日，于阗王伏阇信来朝见，八月一日，河东地震，晋州尤其厉害，毁坏了房屋，压死了五千多人，三日又发生地震，诏令派遣使者慰问，免赋税三年，压死的人家各赐给绢绸三匹，以开府仪同三司、英国公李勣为尚书左仆射、同中书门下三品。仆射开始连带同中书门下。
十八日，将唐太宗安葬在昭陵，九月十二日，加授鄜州刺史、荆王李元景为司徒，前安州都督、吴王李恪为司空兼梁州刺史。
二十四日，赠梁国公房玄龄为太尉;赠申国公高士廉为司徒，赠蒋国公屈突通为左仆射，都可在太宗庙庭配祭。
永徽元年(650)春正月六日，李治立妃子王氏为皇后，七日，封陈王李忠为雍州牧，五月九日，李治对群臣道：“朕继承皇帝大位，刑罚教化不明，致使晋州多次地震，确实是由于赏罚不公正，政理荒谬所致，你们应该晋封章奏事，尽量指明政教得失，以挽救朕之不足。”
吐火罗派遣使者献大鸟，大鸟像骆驼，吃铜铁，李治派人献到昭陵，吐蕃赞普死，李治派遣右武卫将军鲜于匡济持皇帝书信前往吊祭，九月，高侃击擒突厥车鼻可汗，分置单于、瀚海二都护府。
永徽二年(651)正月，西突厥贺鲁自立为沙钵罗可汗，七月沙，钵罗可汗攻入庭州，遣梁建方讨之，八月大食国始遣使来唐。
永徽三年(652)年正月，唐军在牢山大败贺鲁军，吐谷浑、新罗、高句丽、百济并遣使入贡，三月建大雁塔，七月户部计，全国380万户，十一月驳马国遣使朝贡，是年孙思邈著《千金方》。
永徽四年(653年)，房遗爱、高阳公主、巴陵公主、薛万彻柴令武等人密谋拥立荆州王元景为帝，事情败露，二月三日，房遗爱、薛万彻、柴令武等都被处死;李元景、巴陵、高阳公主都被赐以自杀，左骁卫大将军、安国公执失思力发配到辒州充军;侍中兼太子詹事、平昌县公宇文节发配到桂州充军。吴王李恪、江夏王道宗、蜀王李愔等因得罪长孙无忌、褚遂良，或死或贬。
同年，李治颁布孔颖达的《五经正义》，每年秋举明经考试就依据《五经正义》。
