自建武元年(公元25年)至建武六年(公元31年)初，经过近六年的东征西讨，刘秀已经基本上控制了除陇右和巴蜀之外的广大中原之地，基本上统一了中国的东方，与西北陇右的隗嚣、西南巴蜀的公孙述形成了鼎足之势。
建武五年(公元30年)四月，光武帝至长安，告隗嚣将派建威大将军耿弇等七将军从陇西攻蜀，隗嚣反对，并派大将王元率兵据陇坻(今陕西陇县西北)，伐市塞道阻止汉军进攻，四月，汉军沿渭北平原翻陇山仰攻陇坻，结果大败。
王元跟踪追击，幸马武率精骑断后，使汉军得以撤回，刘秀留耿弇守漆县(今陕西彬县)，冯异守栒邑(今陕西旬邑东北)，祭遵守沂县(今陕西陇县南)，另调吴汉由洛阳西进，在长安集结兵力，隗嚣乘胜派行巡攻栒邑，王元取肝县，均被击败，时割据河西的窦融已归附刘秀，进攻金城(今甘肃兰州市西北)，击破助隗嚣的羌族豪强何封等部，隗嚣腹背受敌，隗嚣大将马援也在隗嚣反汉时归附于汉，光武帝给其精骑五千，招降隗嚣部属和羌族豪长，从内部分化瓦解隗嚣，隗嚣上书刘秀表示亲善，企图以此作为缓兵之计，未遂，即派使向公孙述称臣。
建武六年(公元31年)春，公孙述立隗嚣为朔宁王，出兵援陇，秋，隗亲率步骑三万进攻安定郡(郡治高平，今宁夏固原)，进至阴架(今甘肃泾川东)，另派部队进攻肝县，企图夺取关中，冯异、祭遵分别击败，次年春，来歙率军二千，秘密从番须、回中，袭占略阳，威胁嚣所据冀县，隗嚣集中精锐反攻略阳数月未克。
闰四月，刘秀利用隗嚣顿兵坚城、士卒疲惫之机，进兵高平第一城，窦融也率河西步骑数万前来会师，汉军分路挺进陇山，招降瓦亭守将牛邯等隗嚣大将十三人，属县十六、军队十余万皆降，略阳围解。隗嚣率残部逃奔西城，汉军占领天水郡。适值农民军余部复起，京师骚动，光武帝赶回洛阳。
同年十一月，岑彭水灌西城时，隗嚣部将王元、行巡、周宗率蜀援军五千人赶到，从高地反击，汉军措手不及，王元等突入西城，迎隗嚣入冀，时汉军补给困难，粮食已尽，各部被迫出陇西，隗嚣收拾残部，一时又夺占陇西数郡，九年正月，隗嚣死，部众拥立其少子隗纯为王。
建武七年(公元32年)八月，耿弇、寇恂攻破高平第一城，十月，来歙、盖延攻破落门，王元只身逃奔公孙述，隗纯等投降，此战，历时4年，陇西始平定。
平陇战后，刘秀即从南、北两个方向，对益州的公孙述展开攻势。
建武十一年(公元35年)三月，大司马吴汉率荆州兵六万，马五千匹，于荆门与岑彭会合，沿长江西上入蜀;来歙、盖延率诸军自陇西南下攻河池入蜀，南线岑彭军溯江西上，攻克荆门，俘程讯，斩任满，田戎退守江州(今四川重庆市北嘉陵江北岸)，彭遂由三峡，长驱直入江关。沿途郡县降附，大军直迫江州。
同年六月，北路来歙军大败王元、环安军，攻破下辨(今甘肃成县西北)、河池，挺进蜀中，公孙述派人刺杀来歙，刘秀乃派将军刘尚继续率军南下，江州城固粮多，不易攻破，岑彭遂留兵围困，自率主力直指垫江(今四川合川)，攻破平曲(今四川合川东)，公孙述令其将延岑、吕鲔、王元、公孙恢率军拒守广汉(郡治樟潼，今属四川)、资中(今四川资阳)。
另派侯丹率二万人拒守黄石(今四川涪陵东北横石滩)，岑彭留臧宫于平曲拒蜀兵主力延岑，而自率军折回江州，溯江西上，袭破黄石，倍道兼程二千余里，迂回岷江中游，占领武阳(今四川彭山东)，进击广都(今四川成都市南，岷江东北岸)，公孙述派人刺杀岑彭，刘秀命吴汉率兵三万赶到前线，接替岑彭指挥。
建武十二年(公元36年)一月，吴汉败蜀军于鱼腹津(今四川眉山之岷江渡口)，进围武阳，歼灭蜀援军五千余人，西上再破广都，逼近成都，吴汉求胜心切，率二万步骑进攻成都，兵败，吴汉随即改变战术，乘夜秘撤到锦江南岸与副将刘尚合兵，并力对敌，转败为胜。
此后，吴汉根据刘秀敌疲再攻的战术，与蜀军战于成都、广都之间，歼灭公孙述大量有生力量，兵临成都城下，十一月，臧宫攻克繁(今四川彭县西北)、郫(今四川郫县)与吴汉会师，合围成都，公孙述招募五千敢死士交延岑指挥，准备决战，延岑在市桥(今四川成都市南郊)大败吴汉，吴汉隐蔽精锐，示弱诱敌，公孙述贸然出击，蜀军大败，公孙述重伤死(参见广都、成都之战)，延岑见大势已去，率成都守军降。
自建武元年至建武十二年(公元36年)，刘秀登基后用了十二年的时间终于克定天下，使得自新莽末年以来四分五裂、战火连年的古老中国再次归于一统。
